间充质干细胞移植可延缓糖尿病肾病进展

糖尿病是一种代谢/自身免疫/激素/内分泌疾病，由血糖水平升高组成。它被认为是全球范围内比例和频率不断增加的爆发。1980年糖尿病患者人数为1.08亿，2015年上升至4.15亿，预计到2040年将达到6.42亿。

据报道，2012年全世界有150万人死于糖尿病。在全球范围内，糖尿病是男性和女性的第八大死因，并且是2012年女性的第五大死因。糖尿病有两种类型，1型(T1D)和2型(T2D)。T2D是最常见的糖尿病形式，90-95%的人患有T2D。它通常是由于辅助胰岛素对抗的排列而发展的，这会逐渐损害胰腺β细胞并导致内源性胰岛素分泌细胞完全衰竭。

慢性高血糖会导致并发症，包括大血管病和微血管病、视网膜病、慢性肾病、外周和中枢神经病以及心肌病。在T2D的开始阶段，胰岛素对抗可能是一个妙招，但它最终需要外源性胰岛素来对抗功能性β细胞衰竭。5-10%的人在年轻时受到T1D的影响，需要急性外源性胰岛素治疗。遗憾的是，虽然外源性胰岛素治疗可能会阻止疾病进展，但它并不能消除疾病慢性卷积的风险。

大约20-30%的糖尿病患者面临糖尿病肾病（DN)，这导致糖尿病肾小球病变的形成和肾小球滤过率降低。在肾功能衰竭的情况下，肾移植是唯一可用的治疗方法，然而，由于供体不可用和宿主免疫排斥，它价格昂贵且几乎无法实现。肾移植是唯一可用的治疗方法，然而，由于供体不可用和宿主免疫排斥，它价格昂贵且几乎无法实现。

干细胞是一种替代且有吸引力的治疗来源，因为它们具有增殖性和产生不同特化细胞的能力。间充质干细胞（MSCs）来源于骨髓，具有抗炎特性以及自我更新和分化成多种特化细胞的能力。间充质干细胞广泛用于治疗包括DN在内的不同疾病，并显示出令人鼓舞的结果。

所有这些策略只能延缓肾损害的进展，但不能阻止或逆转糖尿病引起的肾损害。基于干细胞(SCs)的疗法有望为患有广泛疾病和损伤的患者带来显着优势。在体内发现了各种类型的干细胞，可用于治疗多种疾病（ 图1 ）。

干细胞因其独特的特性而被广泛用于因慢性疾病而受损的细胞/组织的再生：

(i)自我更新 （产生对称子细胞的能力），

(ii)长期生存能力。

(iii)产生不同特化细胞的潜力。

图1。 干细胞间充质干细胞(MSC)治疗糖尿病血管并发症的选择；骨髓来源的单核细胞（BM-MNC）；造血干细胞（HSC）；诱导多能干细胞（iPSC）；胚胎干细胞（ESC）；内皮祖细胞（EPC）。

干细胞因其独特的特性而被广泛用于因慢性疾病而受损的细胞/组织的再生：

(i)自我更新 （产生对称子细胞的能力），

(ii)长期生存能力。

(iii)产生不同特化细胞的潜力。

然而，干细胞类型的选择、细胞分离技术、培养和注射到患者体内是很微妙的，需要专业知识。图2提到了干细胞治疗过程中面临的挑战 。

图2：干细胞治疗糖尿病肾病过程中的挑战。

间充质干细胞(MSCs)

MSCs本质上是多能的，可以从不同的来源获得。许多临床前研究表明，间充质干细胞(MSCs)可增强再生伤口微环境。在不同的动物模型中，全层切除伤口，糖尿病足溃疡，压疮和烧伤可以通过施用MSCs来治疗，通过加速伤口闭合、减少疤痕、促进胶原蛋白合成、血管生成和提高抗张强度来改善伤口愈合。

MSCs用于治疗用途的优势包括简单的培养技术、多系再增殖（分化）、免疫抑制作用的潜力、接种同种异体细胞后的保护以及在人类ESC应用的情况下不会出现伦理问题。先前对疾病模型和临床试验的研究表明MSCs具有积极的治疗价值。MSCs可以从不同来源分离，例如骨髓、脂肪组织，脐带血，外周血和羊水。然而，骨髓是MSCs最丰富的来源。先前的研究表明，间充质干细胞可以分化为产生胰岛素的β细胞，系膜细胞,肾小管上皮细胞、内皮细胞和足细胞。由于其有效性和安全性，同种异体间充质干细胞还用于治疗急性肾损伤、临床试验和心肌病患者，这些患者术后慢性肾病的风险较高。

糖尿病影响糖尿病的并发症

间充质干细胞治疗糖尿病肾病

糖尿病肾病是糖尿病的并发症之一，在极端情况下会导致终末期肾损害。大约25-40%的糖尿病患者会发展为DN。到目前为止，DN的治疗方法仍然有限，没有一种可以完全降低发生DN的风险。目前，全肾素-血管紧张素系统阻断、严格控制血糖和血脂是DN的主要治疗方法。另一方面，DN会导致肾功能衰竭，这需要肾移植并造成巨大的医疗和社会经济负担。迫切需要制定一种再生策略，其中MSC发挥着至关重要的作用。

在动物模型中，链脲佐菌素(STZ)被诱导在小鼠中引起T1D。MSCs可降低链脲佐菌素的毒性，MSCs可再生因DN导致的受损肾单位，并导致肾和胰腺功能增强。在NOD/SCID小鼠中注射人源性MSCs可减少系膜增厚和巨噬细胞浸润。

MSCs移植增强了T1D大鼠模型中的蛋白尿和足细胞损伤。MSCs对肾小球足细胞损伤再生的影响Sprague-Dawley大鼠，糖尿病模型是通过诱导STZ注射建立的。研究了Nephrin和podocin的表达水平，这两种主要的蛋白质参与了切口隔膜的形成。MSC注射广泛降低了糖尿病诱导的肾小球nephrin和podocin的表达。最重要的是，MSC注射增加了BMP-7而不是VEGF水平（BMP-7和VEGF是足细胞存活因子）。

使用的动物模型MSC隔离注入的细胞数生物标志物结果参考Sprague-Dawley大鼠骨髓间充质干细胞2×10 6Nephrin和podocin，足细胞存活因子（VEGF和BMP-7）↓血糖水平和白蛋白尿肾脏肿块适应症的改善9BALB/C小鼠骨髓间充质干细胞2×10 9肾素、CD2AP、突触素、TRPC6↓尿蛋白排泄与足突融合，保护足细胞免受PAN损伤10C57BL/6小鼠、雄性Sprague-Dawley大鼠、OLETF大鼠和LETO大鼠骨髓间充质干细胞1×10 4Igf-1、Ifn-γ、Il-1β、Il-2、Rantes和α-Sma脐带提取物↑BM-MSC的治疗作用和减少肾损伤11威斯塔大鼠骨髓间充质干细胞2×10 6IL-1β、IL-6、TNFα和肝细胞生长因子(HGF)通过分泌HGF抑制MCP-1表达，↓巨噬细胞浸润，下调肾组织中IL-1β、IL-6、TNFα的表达12SpragueDawley大鼠骨髓间充质干细胞2×10 6检测到PAI-1、TGF-b1和Smad3的表达↓PAI-1蛋白的表达，↓细胞外基质的积累和纤维化13白化病大鼠骨髓间充质干细胞10 6TGFβ、TNFα、bcl2和Bax改善尿白蛋白、血清尿素和肌酐浓度，↑VEGF和Bcl2，同时↓TNF-α、TGFβ和Bax。14C57BL/6和C57BL/6-Tg小鼠骨髓间充质干细胞0.5×10 6检测I型胶原蛋白、TGF-β1、层粘连蛋白-β1、纤连蛋白、nephrin、bFGF、EGF、HGF、IL-4、IL-10、GAPDH的表达水平间充质干细胞保留肾功能15NOD/scid小鼠h-BM-MSC2.5×10 6使用200ng目标DNA、Alu特异性引物和荧光探针进行RT-PCR测定↑胰腺胰岛素含量和胰岛细胞数量↓肾巨噬细胞浸润肾组织学改善16C57BL/6小鼠骨髓间充质干细胞0.5×10 6–↓血糖水平↓白蛋白尿和糖尿17C57BL/6小鼠骨髓间充质干细胞0.5×10 6–↓白蛋白尿肾组织学改善