干细胞疗法在阿尔茨海默病症的临床研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，其特征是记忆力减退和认知障碍。它是由突触失败和错误折叠蛋白质的过度积累引起的。迄今为止，几乎所有针对特定AD相关通路的高级临床试验均以失败告终，主要原因是AD患者大脑中大量神经元丢失。

此外，目前可用的候选药物干预得太晚了。随着干细胞技术的出现，干细胞可以转化为不同类型的中枢神经系统神经元和神经胶质细胞，从而提高了干细胞的自我更新、增殖、分化和重组等特性。干细胞治疗已在AD动物模型中取得成功。

最近关于干细胞治疗阿尔茨海默病症的临床前研究已被证明是有希望的。细胞替代疗法，例如人类胚胎干细胞或诱导性多能干细胞衍生的神经细胞，具有治疗AD患者的潜力，目前正在进行这方面的人体临床试验。

近年来，天津中医药大学医院在《世界干细胞杂志》发表了：干细胞疗法在阿尔茨海默病症的临床研究进展进行了综述。

阿尔茨海默病症的发病机制

痴呆症是一种神经退行性、使人衰弱和致命的疾病，其特征是进行性认知障碍、行为障碍和日常生活功能丧失。阿尔茨海默病(AD)是导致痴呆的最常见原因，占全球痴呆病例的50%-70%。

AD有几个神经病理学标志，包括β-淀粉样蛋白(Aβ)肽在神经元之间的细胞外基质中沉积（称为淀粉样斑块）、神经元中过度磷酸化tau蛋白积累引起的细胞内神经原纤维缠结的形成、神经元丢失、神经炎症和氧化应激。尽管对AD病因的了解有所进展，但通过保留乙酰胆碱和减少谷氨酸来治疗该疾病仅限于症状管理。

因此，需要开发新的有效治疗方法，如去除毒性沉积物和更换丢失的神经元，以改善疾病的病理状态，刺激神经前体，防止神经死亡，增强结构神经可塑性等。同时，也需要为剩余的细胞提供更好的环境。目前干细胞疗法的突破为阿尔茨海默病等难治性神经退行性疾病的治疗点燃了希望。

都有哪些干细胞用于治疗阿尔茨海默病症

近年来，胚胎干细胞（ESCs）、间充质干细胞（MSCs）、脑源性神经干细胞（NSCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）最常用于AD研究。

胚胎干细胞：ESC源自多能胚泡的内细胞团，由于它们能够从外胚层、中胚层和内胚层产生细胞类型，因此被归类为多能干细胞。研究表明，ESCs可通过分化为基底前脑胆碱能神经元和γ-氨基丁酸神经元，改善AD大鼠的空间学习记忆。

间充质干细胞：MSCs参与间充质组织类型的发育，可以从脐带血(ucb-MSCs)或沃顿胶中获得。它们也存在于一些成年干细胞蛹中，包括骨髓和脂肪组织。MSC被归类为多能细胞，能够产生多种细胞类型。

间充质干细胞先前使用AD小鼠模型对MSCs进行的研究表明，ucb-MSCs可以改善空间学习并防止记忆力下降。许多机制也被提出，包括减少Aβ斑块、BACE和tau过度磷酸化，逆转小胶质细胞炎症和促进抗炎细胞因子。通过上调神经保护作用和下调促炎细胞因子也观察到了免疫调节和抗炎作用。

诱导多能干细胞：iPSC于2006年首次从小鼠成纤维细胞中获得。iPSC被认为可以分化成多种细胞，包括神经元和神经球。体外和移植到啮齿动物皮层后的研究表明，iPSC可用于生成和自动化神经元亚型。例如，iPSC衍生的神经胶质细胞可用于研究AD的炎症反应。

神经干细胞：NSCs负责在发育过程中产生所有类型的神经细胞。它们也存在于成人大脑中，并且局限于脑室下区和海马齿状回颗粒层中离散的神经源性生态位。成人神经干细胞位于齿状回的颗粒下区和脑室外侧壁的脑室下区。它们是自我更新的多能细胞，可产生神经元、少突胶质细胞或星形胶质细胞。

NSC的旁分泌作用具有显着的治疗潜力。在啮齿动物AD模型和老年灵长类动物大脑中，移植分泌生长因子的神经干细胞可以改善神经发生和认知功能，而移植高表达胆碱乙酰转移酶的人神经干细胞可以逆转啮齿动物模型中的空间记忆和学习缺陷NSC移植可以通过神经保护或免疫调节因子的旁分泌释放减少AD啮齿动物模型中的神经炎症，并且还可以介导神经元分化。

干细胞治疗阿尔茨海默病症的临床试验

2015年，人类脐带血间充质干细胞被用于治疗9名轻度至中度AD患者的第一阶段临床试验。在治疗AD的尝试中，将人脐带血间充质干细胞立体定向注射到海马和海马前部，证实干细胞给药方法安全可行，无任何不良反应。但该方法对AD发病机制的临床效果有待进一步验证。多项针对AD患者的临床试验正在进行中；然而，结果尚未公布（Clinicaltrials.gov、NCT01547689、NCT02672306、NCT02054208和NCT02600130)。

2011年以来，骨髓间充质干细胞在AD动物模型中的临床前试验取得了良好的效果，足以授权AD患者开始临床试验（表格1)。静脉输注是干细胞植入最理想的方法，而脐带血干细胞是最常用的细胞来源。Kim等人将人脐带血来源的间充质干细胞立体定向移植到海马体和前丘脑中。

Aβ：淀粉样蛋白-β；AD：阿尔茨海默病引起的痴呆症；ADAS-Cog：阿尔茨海默病评估量表-认知分量表；AE：不良事件；NPI：神经精神病学量表；CSF：脑脊液；AD-MSC：自体脂肪组织来源的间充质干细胞；H-MSC：人间充质干细胞；L-MSC：白血病间充质干细胞；B-MSC：骨髓间充质干细胞；HUC-MSC：人脐带血间充质干细胞；ADL：日常生活活动；NA：不可用；CDR-SB：临床痴呆评定量表的总和；GDS：老年抑郁量表；MMSE：最低精神状态检查；CIDIC：CompositeInternationalDiagnosticInterviewCore；PBO：安慰剂；IV：静脉内；ASQ-SE：年龄和阶段问卷-社会-情感。

使用间充质干细胞和诱导多能干细胞的干细胞疗法显示出治疗多种神经退行性疾病（AD和PD）的巨大潜力。它们的使用在调节炎症方面显示出可喜的结果。此外，它们还可以促进其他有益作用，例如神经元生长。

在最近的AD临床试验中，评估了颅内注射的MSC的安全性和耐受性。九名患者参与了这项研究。纳入研究的标准涉及10至24的简易精神状态检查分数，表明轻度至中度痴呆。MSCs通过手术直接注射到患者的海马体中。在3个月和24个月的时间点进行了随访检查。在24个月时发现认知衰退减缓，也观察到AB病理学下降。没有患者表现出手术和移植的不良副作用。

总结

天津中医药大学第一附属医院刘新宇道：干细胞治疗阿尔茨海默病症进入临床之前，还必须解决具体的移植细胞阶段、剂量、给药途径、疗效持续时间等具体问题。

因此，在开始临床试验之前，仍有许多悬而未决的问题需要回答。来自不同来源的干细胞的有效性和安全性的临床前证据对于开发临床有用的疗法是必要的。广泛的细胞表征、更有效的人类疾病建模以及更好地理解与常驻细胞和免疫/清除细胞的相互作用是研究人员仍然需要妥善解决的一些关键问题。

参考资料：LiuXY,YangLP,ZhaoL.StemcelltherapyforAlzheimer’sdisease.WorldJStemCells.2020Aug26;12(8):787-802.doi:10.4252/wjsc.v12.i8.787.PMID:32952859;PMCID:PMC7477654.

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