科普｜为什么干细胞治疗对动脉粥样硬化有用？

01、疾病介绍

动脉粥样硬化是一种通过适应性免疫和先天免疫介导的动脉壁复杂慢性炎症性疾病，是由于动脉壁斑块的积聚和硬化导致动脉狭窄，从而限制血流。动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病因，是全球发病率和死亡率的主要原因之一。

动脉粥样硬化的慢性发病过程涉及动脉壁脂蛋白积聚、内皮细胞损伤和功能障碍以及免疫系统异常激活。血管内皮细胞、平滑肌细胞和免疫细胞参与并促进了动脉粥样硬化各个阶段的形成、进展和破裂。

动脉粥样硬化的发病机制与多种因素有关，这些因素不仅包括传统风险因素，如血脂异常、肥胖、糖尿病、高血压、老龄化和吸烟，还包括非经典风险因素，如感染和慢性炎症疾病[1]。

02、动脉粥样硬化

血管慢性炎症的后果

动脉粥样硬化是一种与衰老相关的慢性血管炎症性疾病，单核细胞发育分化而来的巨噬细胞是斑块形成的主要驱动因素。低浓度oxLDL刺激单核细胞，可以导致单核细胞的表观遗传组蛋白修饰改变，从而转变为诱导持久的致动脉粥样硬化的巨噬细胞表型，其特征是促炎细胞因子产生和泡沫细胞（foam cell）形成增加[2]。

脂蛋白a是促炎氧化磷脂（OxPLs）的主要载体，同样能诱导单核细胞转变为促炎的巨噬细胞表型[3]。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）通过TLR4和尿激酶受体（uPAR）介导的NF-κB信号分子通路诱导动脉粥样硬化斑块血管平滑肌细胞表达G-CSF、GM-CSF、IL-1β、TNF-α、MCP-1和MMP-2，从而产生和维持低水平的血管慢性炎症[4-6]。

最小修饰的低密度脂蛋白可导致动脉粥样硬化病变中含有肉眼可见的胆固醇晶体沉积，同时引发巨噬细胞中的NLRP3炎症体启动和激活，同时伴随着巨噬细胞白介素等炎症因子，反馈性加重动脉粥样硬化病变[7]。所以，减少体内脂蛋白a和氧化低密度脂蛋白，有利于阻断动脉粥样硬化病变。

使用FDG正电子发射断层扫描（PET）方法，发现人类动脉粥样硬化斑块中的糖代谢增加，尤其是炎症细胞浸润和富含脂质的坏死核心区域[8, 9]。动脉粥样硬化斑块区的细胞糖代谢出现了异常，以糖酵解途径为主产生ATP[10, 11]。

在患者来源的单核细胞和巨噬细胞中，增加的葡萄糖摄取和糖酵解通量促进线粒体活性氧物种的生成，进而促进糖酵解酶丙酮酸激酶M2（PKM2）的二聚化并使其能够进行核移位，从而促进IL-6和IL-1β的产生，因而糖代谢异常和氧化应激增强是一种慢性炎症状态[12]。

但是本笔者认为斑块区域细胞的糖代谢以糖酵解为主是细胞应对斑块区域微环境的自身调整的变化，是结果，不是原因。当然，如果能改善细胞的代谢水平，也是可以提高细胞的功能。

虽然这些研究表明胆固醇的积累会引起促炎反应，但是也有研究显示巨噬性泡沫细胞出现桥甾醇的积累，使得泡沫细胞具有抗炎表型，而动脉粥样硬化病变中的巨噬细胞活化是由动脉壁内产生的外源性促炎信号引起的，这些信号抑制了桥甾醇的稳态和抗炎功能[13]。

高脂饮食的Ldlr/小鼠，除了减少最大线粒体呼吸外，高胆固醇血症还减少了脂多糖介导的磷酸戊糖途径（PPP）诱导和Nrf2介导的氧化应激反应，抑制PPP可减少脂多糖诱导的细胞因子分泌[14]。脂多糖即俗称内毒素，是革兰氏阴性细菌的细胞壁的成份，能引起发烧和炎症等症状。所以，高胆固醇和动脉粥样硬化的关系还有待科学确认。

在病理环境中，血管平滑肌细胞受病理性微环境的刺激，细胞行为改变为增殖、迁移、吞噬和炎症物质和胶原纤维分泌，在斑块形成的早期分泌炎症物质并形成泡沫样细胞，而在斑块的晚期稳定形成的斑块，参与推动了动脉粥样硬化斑块的形成和进展[15]。

2017年《新英格兰医学杂志》发表了以白细胞介素-1β固有免疫通路为靶点的卡那单抗进行抗炎治疗，与安慰剂相比，心血管事件复发率显著降低，与血脂水平降低无关[16]。这个临床研究成果进一步证明了炎症在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的因果关系。因此，靶向炎症治疗被认为是治疗动脉粥样硬化的一种有前途的策略[17, 18]。