间充质干细胞治疗炎症性皮肤病的临床潜力和作用方式是什么？

炎症性皮肤病，如特应性皮炎(AD)和牛皮癣，被认为是主要的公共问题，随着现代社会的快速工业化而日益流行。这些疾病在工业化国家比在发展中国家更常见，城市地区的患病率高于农村地区。快速工业化增加了二氧化碳和各种废气的产生，导致多种形式的空气污染和高过敏原环境。包括AD在内的过敏性疾病与这些环境变化的关系更为密切。

目前传统医疗手段对这些疾病的治疗有限，对于具有中度至重度症状且对局部类固醇或全身免疫抑制剂无反应的患者，几乎没有批准的治疗选择。虽然针对特定细胞因子或介质的生物制剂似乎有效，但这些药物应通过多次给药治疗以发挥足够的疗效，其安全性应通过长期随访研究进一步证实。

间充质干细胞（MSCs）作为细胞治疗领域的主要干细胞，已在临床应用超过10年，并被证明可安全有效地治疗各种难治性自身免疫性疾病和炎症性疾病，因为其独特的免疫调节特性。人们也越来越关注MSC在炎症性皮肤病症中的治疗应用。在这篇综述中，我们全面概述了当前关于MSC作为一种活性药物的报告，该药物对各种炎症性疾病，尤其是皮肤内的炎症性疾病表现出免疫调节活性。

间充质干细胞的治疗应用

随着一系列研究相继发表，探讨间充质干细胞的治疗功效和相关作用机制。事实上，间充质干细胞已广泛用于治疗各种自身免疫和免疫相关疾病，包括GvHD、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS)，具有有益的结果。

此外，最近的多项研究表明，间充质干细胞还可以缓解过敏性免疫疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎和皮炎，表明间充质干细胞可以针对不同疾病特异性炎症状态发挥一致的抗炎作用和治疗功效。鉴于这些研究中没有报告明显的不良事件，间充质干细胞的细胞疗法对于治疗严重和难治性免疫相关疾病是安全有效的，特别是对于目前一线药物难治的患者。

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间充质干细胞介导的免疫调节也已在各种炎症性皮肤病症，尤其是对常规治疗无反应的情况下进行了检查。在皮肤病学领域，绝大多数研究使用静脉注射同种异体BMSC作为主要方案来研究免疫调节对皮肤炎症的影响。

事实上，许多临床数据支持IV注射BMSCs在具有皮肤表现、SLE皮肤症状和严重全身性系统性硬化症(SSc)的急性和慢性GvHD中的治疗效果和安全性。然而，越来越多的证据表明，源自其他组织的间充质干细胞也具有与BMSCs相似的免疫调节特性和治疗潜力，并且通过非IV途径给药的间充质干细胞可以减轻皮肤炎症和疾病的严重程度。

间充质干细胞在炎症性皮肤病中的临床研究

尽管皮肤病具有非致命性，但由于其高患病率和长期性，皮肤病被认为在公共卫生方面具有重要意义。此外，皮肤症状常引起毁容、残疾和并发症，带来不便，给患者带来相当大的生理心理负担。目前间充质干细胞治疗最初是作为皮肤缺陷和伤口愈合的细胞替代疗法的概念，但最近越来越多的证据表明，MSCs介导的免疫调节可以有效地应用于炎症性皮肤病的治疗。目前正在进行许多临床试验，以验证MSCs对这些疾病的有效性和安全性（表1）。

表1：间充质干细胞疗法在炎症性皮肤病症中的临床应用

间充质干细胞治疗自身免疫性皮肤病

干细胞治疗皮肤移植物抗宿主病

GvHD是一种使人衰弱的并发症，可能在异基因BM或造血干细胞移植(HSCT)后经常发生。据估计，GvHD的发生率约为80%的人类白细胞抗原(HLA)不匹配的GvHD患者，甚至在HLA匹配的GvHD中发生率也较低，高达50%。根据发病时间和疾病严重程度，这种疾病可分为急性和慢性GvHD两种形式。急性GvHD最常受影响的器官是皮肤、肝脏和胃肠道，而慢性GvHD的表现可以出现在任何地方。

早期研究表明，间充质干细胞可以通过多种机制有效抑制T淋巴细胞的增殖和分化，包括诱导细胞周期停滞、直接细胞与细胞接触、分泌可溶性介质（如肝细胞生长）因子(HGF)、转化生长因子β1(TGF-β1)和前列腺素E2(PGE2)以及通过调节其他免疫细胞（如DC或单核细胞）的间接作用（图1和表2)。

图1：MSC免疫调节机制针对炎症性皮肤病症中主要的炎症加重免疫细胞。红线：抑制作用；蓝色箭头：刺激作用。表2：MSC介导的对炎症加重免疫细胞的调节机制

干细胞治疗皮肤红斑狼疮

红斑狼疮(LE)是一种多种免疫介导的疾病，具有广泛的临床表现，由自我耐受和自身免疫受损引起。该病的临床表现可能影响多个组织器官，包括肾脏、神经、心血管、肌肉骨骼和皮肤系统，严重程度不一。尽管由于其临床严重性，主要研究主要集中在伴有肾损伤的SLE上，但越来越多的研究表明对皮肤LE(CLE)的研究重要性也不可忽视。

MSC的疗法已显示出包括皮肤表现在内的难治性SLE患者的显着临床缓解。梁等发现静脉输注同种异体BMSC可显着改善肾炎和皮肤表现的严重程度。在8名皮肤受累的SLE患者中，4名患者在1个月的随访中获得CR，另外4名患者的皮肤症状在MSC给药3个月后也逐渐消退。

干细胞治疗系统性硬化症/硬皮病

SSc或硬皮病是一种罕见的结缔组织风湿病，伴有自身免疫、血管病变和由过度胶原沉积引起的进行性皮肤纤维化。手指明显的皮肤病变，如紧缩和雷诺现象是SSc的临床特征，但可伴有多器官并发症，通常是肺纤维化，这会加剧疾病进展，甚至危及生命。根据皮肤受累的程度，SSc主要分为两种亚型。局限型SSc仅影响四肢远端和面部的皮肤，而弥散型或全身型包括广泛的内脏表现以及更严重的皮肤纤维化。

目前体外和体内结果为SSc患者进行MSC移植的临床益处提供了充分的基础。Christopeit等人的第一份临床病例报告。表明全身递送半相合同种异体BMSC可显着改善严重全身性SSc患者的皮肤症状。

临床研究的第二个结果显示，五分之三的患者通过IV途径接受BMSCs后，皮肤厚度显着改善。此外，在HA溶液中SC输注自体AT-MSC后，6名SSc患者在皮肤收紧方面表现出显着缓解，没有值得注意的并发症，表明间充质干细胞可能是治疗系统性硬化症的有效治疗工具。

干细胞治疗银屑病

银屑病（psoriasis）是一种易复发的慢性炎症性皮肤病，且具有遗传易感性。银屑病的主要病理特征为表皮、真皮、血管、免疫系统、神经内分泌系统、代谢系统和造血系统多系统之间相互作用的结果。近年研究表明，银屑病不仅存在细胞组织不可逆的损伤和免疫异常，还存在干细胞的严重异常。

间充质干细胞（MSC）主要通过细胞间接触或通过分泌细胞外小泡和细胞因子的旁分泌机制对T细胞、B细胞和其他先天免疫细胞进行免疫调节功能，已在多项免疫系统疾病中得到应用。

间充质干细胞在银屑病发病中的作用：

①MSC通过分泌相关细胞因子促进细胞增殖，抑制细胞凋亡；

②通过分泌相关细胞因子促进真皮血管生成；

③分泌炎症因子以及免疫细胞趋化因子，降低免疫抑制和抗氧化活性，对T淋巴细胞产生免疫调节作用。

此外，银屑病皮肤MSC异常的基因表达影响银屑病表皮增生、血管生成和炎性反应的细胞介导，细胞表面受体信号传导以及细胞迁移等。

2022年8月5日，中南大学湘雅医院在Nature子刊《signaltransductionandtargetedtherapy》发表干细胞治疗银屑病新临床研究结果。该临床试验揭示了人脐带来源间充质干细胞对银屑病患者是安全和有效的。

湘雅医院发布新干细胞治疗银屑病结果，女性比男性更有效，有效率高达67%

这项临床试验经国家卫健委备案，在ClinicalTrials.gov的临床注册号为NCT03765957。

间充质干细胞治疗过敏性皮肤病

干细胞治疗特应性皮炎/湿疹

AD，也称为特应性湿疹，是一种代表性的炎症性皮肤病，其特征是湿疹性皮肤病变伴有严重的瘙痒症，这是由于针对某些类型抗原（所谓的“过敏原”）的异常过敏性免疫反应引起的。

后来，hUCB-MSCs的治疗效果通过针对中度至重度AD患者的临床试验（I/IIa期）得到一致证实。hUCB-MSCs的单次SC给药在AD表现中显示出剂量依赖性临床疗效。即，高剂量hUCB-MSCs(5×107细胞）治疗组的湿疹面积和严重程度指数（EASI50）减少了50%，没有任何值得注意的副作用。这是迄今为止唯一一项证明同种异体MSC治疗AD患者疗效和安全性的一流临床研究。

干细胞治疗过敏性接触性皮炎

反复接触特定的过敏原或刺激物会引起表皮炎症和随后的症状，包括局部皮疹，这被定义为接触性皮炎。它是人类最常见的皮肤病之一，具有社会经济意义，因为它的患病率与职业属性密切相关。根据致病物质和病理生理机制，该病主要分为三种类型：ACD、刺激性接触性皮炎（ICD）和光接触性皮炎。

最近的一项研究表明，局部注射hGMSC可能是减轻小鼠CHS的最有效方法。与IV注射相比，hGMSCs的局部给药通过PGE2-EP3信号传导显示出更显着的耳厚度和血清促炎细胞因子水平的改善，尤其是在过敏原攻击后注射细胞时。

结论和未来展望

间充质干细胞治疗皮肤病是一种有前途的方法，相关的临床试验正在进行中。我们强调了当前关于MSC与各种皮肤病炎症微环境中免疫反应之间相互作用的知识。总体而言，间充质干细胞治疗进展中的炎症性皮肤疾病主要机制是对其免疫活性细胞，减弱它们对炎症触发的反应。间充质干细胞使用多种抗炎细胞因子抑制过度免疫反应并保护邻近组织。

目前为止，尚没有解决炎症性皮肤病的干细胞药物上市，但是前期的临床试验数据表明间充质干细胞能够有效缓解银屑病、过敏性皮炎等患者的病症，提高病人的生活质量，给广大皮肤病患者带来希望。期待着更多干细胞药物的研发和发展，给更多的疾病带来新的解决方案。

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