揭示线粒体功能障碍导致T细胞衰竭，有望改善CAR-T细胞疗法

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时间: 2024-05-22 11:34:21 164人阅读

在免疫系统抗击病症和感染的过程中，经常会导出现 T 细胞衰竭现象：在这一过程中，T 细胞会逐渐丧失功能，从而破坏它们对感染的反应。控制这种功能丧失的分子机制尚未完全解开。

当线粒体呼吸失效时，一连串的反应就会被触发，最终导致 T 细胞的遗传和代谢重编程，这一过程驱动了 T 细胞功能衰竭。T 细胞的这种“衰竭”是可以抵消的---通过药物或遗传优化细胞代谢可以延长 T 细胞的寿命，增强其功能。例如，可以通过过量表达一种线粒体磷酸盐转运蛋白来实现这一目的，这种磷酸盐转运蛋白能促进供能分子三磷酸腺苷(ATP)的产生。

例如，CAR-T 细胞疗法在治疗白血病和淋巴瘤方面已显示出显著疗效。CAR-T 细胞是在实验室中经过基因改造的T细胞。然而，在治疗实体瘤时，CAR-T 细胞也往往会出现功能衰竭，从而限制了它们在这方面的成功。

我们的实验证实线粒体代谢的增强也能提高病毒特异性T细胞在慢性感染中的寿命和功能。”这种策略似乎也可以用来增强基于T细胞的病症免疫疗法。

人们通常认为，线粒体(能量)代谢的改变是T细胞衰竭的结果。”为了证实线粒体功能障碍是 T 细胞衰竭的真正原因，他的团队开发了一种新的遗传模型。它关闭了磷酸盐转运蛋白Slc25A3，瘫痪了T细胞中的线粒体呼吸。

这些T细胞被迫转而使用其他代谢途径，主要是有氧糖酵解，以三磷酸腺苷的形式满足其生物能需求。然而，这种代谢适应会导致 T 细胞中活性氧的产生增加。氧自由基水平的升高会阻止转录因子HIF-1α的降解。HIF-1α蛋白的积累会导致T细胞的遗传和代谢重编程，从而加速T细胞衰竭。

对T细胞衰竭的这种HIF-1α依赖性控制以前并不为人所知。它代表了线粒体呼吸和T细胞功能之间的一个关键调节通路，是T细胞衰竭过程中的一个‘代谢检查点’。

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# 免疫细胞 # 呼吸系统 # CAR-T细胞